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Die hauptsächliche physische Manifestation der P / P-Erkrankungen ist das Vorhandensein von Blasen auf der Haut und den Schleimhäuten. Diesen Blistern liegen zahlreiche molekulare Prozesse zugrunde, darunter die Erkennung von Keratinozyten der Haut und der Zelltod. Wie diese Blasen sich tatsächlich bilden, dh wie die Reihenfolge der Ereignisse ist, die zu ihrer Entstehung führen, ist nicht klar. Eine kürzlich von den Wissenschaftlern Parviz Deyhimi und Payam Tavakoli durchgeführte Studie legt nahe, dass bei Pemphigus vulgaris (PV) der Zelltod zuerst eintritt, dann die Bildung von Blasen (Zeitschrift für Orale Pathologie und Medizin, doi: 10.1111 / jop.12022).

Die Blasen, die sich in PV bilden, werden als Läsionen oder suprabasale Vesikel bezeichnet, da sie sich innerhalb der Schichten der Epidermis befinden (obige Bedeutung oben, also oberhalb der Basalschicht, siehe Abbildung 1a). Da sie sich so tief im Gewebe befinden, werden die Blasen gebildet und die PV-Erkrankung selbst wird als schwerwiegender angesehen als der Pemphigus foliaceus, bei dem die Blasen in der körnigen Schicht auftreten. Die Läsionen, die während der PV und bei anderen mukokutanen Autoimmun-Blasenkrankheiten gebildet werden, werden gebildet, wenn die während der Krankheit gebildeten Fremdkörper-Antikörper Proteine ​​erkennen, die an Verbindungen gefunden werden, die durch miteinander wechselwirkende Keratinozyten gebildet werden. Der Verlust dieser Verbindungen, der den Riss in der Haut erzeugt, wird als Akantholyse bezeichnet. Akantholyse ist mehr als ein Zerreißen der Haut.

Es gibt auch Zelltod (auch Apoptose genannt) innerhalb der Läsionen. Es ist jedoch unklar, wann und wo Apoptose im Zusammenhang mit der Akantholyse und der Erkennung der Verbindungsstellen durch Antikörper auftritt, die vom Immunsystem des Patienten erzeugt werden. Abgesehen von der Reihenfolge der Ereignisse war unklar, welche der verschiedenen Apoptosearten im Spiel sind. Auf dem intrinsischen Weg der Apoptose begeht eine Zelle im Wesentlichen Suizid aufgrund eines internen Auslösers, möglicherweise als Teil eines genetischen Programms, wie es während der Zell- oder Gewebeentwicklung auftritt. Im extrinsischen Weg ist der Auslöser für den Selbstmord äußerlich. Vielleicht spielen hier die Antikörper von PV-Patienten eine Rolle? Mindestens zwei Modelle, beide mit exzellenter experimenteller Unterstützung, existieren für die Anordnung von Ereignissen.

Der erste deutet darauf hin, dass die Apoptose ein spätes Ereignis beim Pemphigus ist und dass sie für die Akantholyse und Blasenbildung nicht erforderlich ist, während die zweite nahelegt, dass die Apoptose früh vor einer signifikanten Akantholyse auftritt. Ein verwandter Gesichtspunkt zu dem zweiten ist, dass die zwei gleichzeitig auftreten, obwohl unabhängig voneinander, obwohl Beweise für Apoptose existieren, die tatsächlich Akantholyse verursacht. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass chemische Apoptoseinhibitoren die Bildung von Läsionen verhindern, und eine Zeitverlaufsstudie hat gezeigt, dass apoptotische Zellen vor Blasen im Pemphigus foliaceus vorhanden waren. Die aktuellen Autoren untersuchten Gewebeproben von 25-Patienten mit oralen Läsionen aufgrund von PV. Sie verwendeten Immunhistochemie, die gleiche Technik, die zur Diagnose von PV verwendet wird.

Bei genauerer Betrachtung von Regionen, in denen normales läsionsfreies Gewebe an Läsionen grenzte, so genannte peri-läsionale Regionen, fanden sie, dass 100% der Zellen in Läsionen fragmentierte DNA aufwiesen, das Kennzeichen der Apoptose. In dem angrenzenden normalen Gewebe (in der Parabasalregion) der meisten Proben hatten 75% der Zellen den Apoptosemarker. Betrachtet man die akantholytischen Zellen innerhalb der Läsion, so war das Ergebnis auffallend nahe bei 75%, bei 76% und am Dach der Vesikel war es sogar noch höher, bei 80%. Angesichts der Anwesenheit von apoptotischen Zellen im verletzungsfreien Patientengewebe folgerten die Autoren, dass Apoptose kein spätes Ereignis ist, sondern ein frühes, das eine Akantholyse verursachen kann. Erkennen, dass die strukturellen Schäden (Akantholyse) und Tod (Apoptose) von Keratinozyten durch die gleichen molekularen Akteure vermittelt werden - die Caspase-Enzyme.

Eine von Sergei Grando geleitete Forschung hat eine neuartige Theorie der "Apoptolyse" vorgeschlagen, die beide Begriffe kombiniert. Die Arbeit von Deyhimi und Tavakoli unterstützt dieses Modell und legt nahe, dass sich, sobald sich ein Schwellenwert für apoptotische Zellen in der Basalzellschicht befindet, irgendwo nördlich von 80%, eine Läsion bildet. Nach Ansicht der Autoren basiert die konventionelle Therapie von PV, die aus hochdosierten Kortikosteroiden besteht, auf der Hypothese, dass Akantholyse zu Apoptose führt. Daher ist es wichtig, die aktuellen Ergebnisse aufzuklären und zu bestimmen, ob Behandlungen in der Zukunft anders gestaltet werden könnten. Wie Apoptose zur Blasenbildung führt und wie Antikörper gegen Desmogleine Apoptose fördern können, wird noch untersucht. Eine weitere Information aus der aktuellen Arbeit ist, dass die Autoren aufgrund des Fehlens eines anderen Zelltod-Markers, Bax, die extrinsische Zelle vermuten Todesweg.

Die Teile des Pemphigus-Puzzles werden langsam enträtselt. Angetrieben durch die Tatsache, dass je mehr wir über die molekularen Ereignisse lernen, die zu Blasen führen, desto mehr Chancen bestehen, einzugreifen, bevor schwächende Blasen auftreten können.

Zeit für die Infusion

Als die Behandlung näher rückte, hatte ich viele Fragen an Dr. Williams. Sie fühlte, dass ein Onkologe besser dazu in der Lage war, sie zu beantworten, also plante sie eine Konsultation mit einer. Das war ein großer Schritt. Der Onkologe hat alle meine Fragen beantwortet. Er sagte, die Verschreibung und Verabreichung von Rituxamab ist ein alltägliches Ereignis für den Infusionsraum. Er sagte, dass sie diese Behandlung Leukämie und Lymphom-Patienten geben, die in sehr schlechtem Gesundheitszustand sind. Da ich relativ gesund war, waren seine Sorgen um Komplikationen für mich minimal. Das war beruhigend.

Ich musste viele Labortests durchführen, was bei intravenösen Behandlungen, die das Immunsystem beeinflussen, üblich ist. Ich wurde auf verschiedene Arten von Hepatitis, HIV, TB und anderen Infektionskrankheiten getestet. Sie können von meinem "Vorher" -Bild sehen, wie schlecht meine Haut war.

Ich wurde mit dem Rheumatoiden Arthritis-Protokoll (1,000 mg intravenös an den Tagen 1 und 15) behandelt. Meine erste Dosis wurde am Juni 17, 2014 verabreicht und dauerte 6 Stunden; die zweite im Juli 1, 2014, dauerte 4 Stunden. Ich war erleichtert, dass außer einer kleinen Nervosität, die durch einen Steroidtropfen verursacht wurde, ich absolut keine Nebenwirkungen oder Reaktionen hatte. Es fühlte sich buchstäblich so an, als würde ich eine routinemäßige Infusion mit Kochsalzlösung bekommen.

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Als ich meine zweite Infusion erhielt, änderte sich meine Krankheitsaktivität nicht. Ich habe nicht erwartet, für mindestens einen Monat Änderungen zu sehen. Zu meiner Überraschung, wie Sie in diesem Foto Vergleich sehen können, sah ich Anzeichen einer Besserung eine Woche nach meiner zweiten Infusion! Ich nahm immer noch 250 Milligramm Azathioprin und 25 Milligramm Prednison jeden zweiten Tag.

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Bleibt dran für den Abschluss der nächsten Woche von Jack Shermans Road to Rituximab Story ...

Teil eins
Teil drei