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Die hauptsächliche physische Manifestation der P / P-Erkrankungen ist das Vorhandensein von Blasen auf der Haut und den Schleimhäuten. Diesen Blistern liegen zahlreiche molekulare Prozesse zugrunde, darunter die Erkennung von Keratinozyten der Haut und der Zelltod. Wie diese Blasen sich tatsächlich bilden, dh wie die Reihenfolge der Ereignisse ist, die zu ihrer Entstehung führen, ist nicht klar. Eine kürzlich von den Wissenschaftlern Parviz Deyhimi und Payam Tavakoli durchgeführte Studie legt nahe, dass bei Pemphigus vulgaris (PV) der Zelltod zuerst eintritt, dann die Bildung von Blasen (Zeitschrift für Orale Pathologie und Medizin, doi: 10.1111 / jop.12022).

Die Blasen, die sich in PV bilden, werden als Läsionen oder suprabasale Vesikel bezeichnet, da sie sich innerhalb der Schichten der Epidermis befinden (obige Bedeutung oben, also oberhalb der Basalschicht, siehe Abbildung 1a). Da sie sich so tief im Gewebe befinden, werden die Blasen gebildet und die PV-Erkrankung selbst wird als schwerwiegender angesehen als der Pemphigus foliaceus, bei dem die Blasen in der körnigen Schicht auftreten. Die Läsionen, die während der PV und bei anderen mukokutanen Autoimmun-Blasenkrankheiten gebildet werden, werden gebildet, wenn die während der Krankheit gebildeten Fremdkörper-Antikörper Proteine ​​erkennen, die an Verbindungen gefunden werden, die durch miteinander wechselwirkende Keratinozyten gebildet werden. Der Verlust dieser Verbindungen, der den Riss in der Haut erzeugt, wird als Akantholyse bezeichnet. Akantholyse ist mehr als ein Zerreißen der Haut.

Es gibt auch Zelltod (auch Apoptose genannt) innerhalb der Läsionen. Es ist jedoch unklar, wann und wo Apoptose im Zusammenhang mit der Akantholyse und der Erkennung der Verbindungsstellen durch Antikörper auftritt, die vom Immunsystem des Patienten erzeugt werden. Abgesehen von der Reihenfolge der Ereignisse war unklar, welche der verschiedenen Apoptosearten im Spiel sind. Auf dem intrinsischen Weg der Apoptose begeht eine Zelle im Wesentlichen Suizid aufgrund eines internen Auslösers, möglicherweise als Teil eines genetischen Programms, wie es während der Zell- oder Gewebeentwicklung auftritt. Im extrinsischen Weg ist der Auslöser für den Selbstmord äußerlich. Vielleicht spielen hier die Antikörper von PV-Patienten eine Rolle? Mindestens zwei Modelle, beide mit exzellenter experimenteller Unterstützung, existieren für die Anordnung von Ereignissen.

Der erste deutet darauf hin, dass die Apoptose ein spätes Ereignis beim Pemphigus ist und dass sie für die Akantholyse und Blasenbildung nicht erforderlich ist, während die zweite nahelegt, dass die Apoptose früh vor einer signifikanten Akantholyse auftritt. Ein verwandter Gesichtspunkt zu dem zweiten ist, dass die zwei gleichzeitig auftreten, obwohl unabhängig voneinander, obwohl Beweise für Apoptose existieren, die tatsächlich Akantholyse verursacht. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass chemische Apoptoseinhibitoren die Bildung von Läsionen verhindern, und eine Zeitverlaufsstudie hat gezeigt, dass apoptotische Zellen vor Blasen im Pemphigus foliaceus vorhanden waren. Die aktuellen Autoren untersuchten Gewebeproben von 25-Patienten mit oralen Läsionen aufgrund von PV. Sie verwendeten Immunhistochemie, die gleiche Technik, die zur Diagnose von PV verwendet wird.

Bei genauerer Betrachtung von Regionen, in denen normales läsionsfreies Gewebe an Läsionen grenzte, so genannte peri-läsionale Regionen, fanden sie, dass 100% der Zellen in Läsionen fragmentierte DNA aufwiesen, das Kennzeichen der Apoptose. In dem angrenzenden normalen Gewebe (in der Parabasalregion) der meisten Proben hatten 75% der Zellen den Apoptosemarker. Betrachtet man die akantholytischen Zellen innerhalb der Läsion, so war das Ergebnis auffallend nahe bei 75%, bei 76% und am Dach der Vesikel war es sogar noch höher, bei 80%. Angesichts der Anwesenheit von apoptotischen Zellen im verletzungsfreien Patientengewebe folgerten die Autoren, dass Apoptose kein spätes Ereignis ist, sondern ein frühes, das eine Akantholyse verursachen kann. Erkennen, dass die strukturellen Schäden (Akantholyse) und Tod (Apoptose) von Keratinozyten durch die gleichen molekularen Akteure vermittelt werden - die Caspase-Enzyme.

Eine von Sergei Grando geleitete Forschung hat eine neuartige Theorie der "Apoptolyse" vorgeschlagen, die beide Begriffe kombiniert. Die Arbeit von Deyhimi und Tavakoli unterstützt dieses Modell und legt nahe, dass sich, sobald sich ein Schwellenwert für apoptotische Zellen in der Basalzellschicht befindet, irgendwo nördlich von 80%, eine Läsion bildet. Nach Ansicht der Autoren basiert die konventionelle Therapie von PV, die aus hochdosierten Kortikosteroiden besteht, auf der Hypothese, dass Akantholyse zu Apoptose führt. Daher ist es wichtig, die aktuellen Ergebnisse aufzuklären und zu bestimmen, ob Behandlungen in der Zukunft anders gestaltet werden könnten. Wie Apoptose zur Blasenbildung führt und wie Antikörper gegen Desmogleine Apoptose fördern können, wird noch untersucht. Eine weitere Information aus der aktuellen Arbeit ist, dass die Autoren aufgrund des Fehlens eines anderen Zelltod-Markers, Bax, die extrinsische Zelle vermuten Todesweg.

Die Teile des Pemphigus-Puzzles werden langsam enträtselt. Angetrieben durch die Tatsache, dass je mehr wir über die molekularen Ereignisse lernen, die zu Blasen führen, desto mehr Chancen bestehen, einzugreifen, bevor schwächende Blasen auftreten können.

In den Tagen nach dem Sie erfahren haben, dass Sie eine der Krankheiten in der Pemphigus / Pemphigoid-Familie haben, wenn Sie herumlaufen, um Rezepte für Ihren neuen, riesigen Sieben-Tage-Pillenbehälter zu füllen, ist es schwer, hoffnungsvoll zu fühlen.

Vielleicht haben Sie seit Monaten nach Antworten gesucht - und die falschen bekommen. Vielleicht finden Sie es eine Herausforderung, sich um gewöhnliche alltägliche Dinge zu kümmern, wie Zähneputzen wegen schmerzhafter oraler Läsionen. Oder Sie wissen nicht, wie Sie Ihren Freunden erklären, dass Sie unglücklich sind und sich Ihren üblichen Aktivitäten nicht gewachsen fühlen.

So war es für mich. Zu der Zeit, als ich vor fast drei Jahren mit PV diagnostiziert wurde, hatte ich fünf verschiedene Ärzte über fünf Monate konsultiert und hatte einen Medikamentenschrank voller fehlgeschlagener Salben, Pillen und Spülungen.

Weil meine Symptome so weit verbreitet waren und weil die Ärzte, die ich sah, mit Pemphigus nicht vertraut waren, hatte man mir gesagt, dass ich alles von Allergien über Fieberbläschen bis hin zu Krebs hätte.

Es war komisch, Ärzte zu hören, denen ich instinktiv vertraute, und mir zu sagen, dass dies oder jenes mit mir ablief und sich immer wieder als falsch herausstellte. Jeder Arzt konzentrierte sich auf sein spezielles Fachgebiet und ignorierte die Symptome, die nicht passten.

Ich erinnere mich, dass ich einen Arzt anrief, um sich zu beschweren, dass die Medizin, die sie verschrieben hatte, nicht funktionierte, und sie sagte mir, dass ich sie falsch benutzte.

Ein anderer Arzt erhöhte einfach die Dosis dessen, was er mir gegeben hatte, und ein dritter sagte mir, dass, wenn eine bestimmte Creme in zwei Wochen nicht funktionierte, ich zurückkommen und wegen Krebs biopsiert werden sollte.
Frustrierend!

Unheimlich!

Schließlich sah ich einen Arzt, der die magischen Worte "Ich weiß nicht, was es ist" sagte und mich an einen großen Hautarzt überwies, der mich biopsierte und meinem Zustand einen Namen gab. Unter seiner Obhut begann ich die langsame Bergfahrt zurück zur Gesundheit.

Der schwierigste Teil für mich war nicht das Unbehagen beim Essen oder Waschen meiner Haare oder die harten Nebenwirkungen von Medikamenten, unangenehm wie sie waren. Es war das traurige Gefühl, dass ich etwas Wertvolles verloren hatte und mein Leben nie mehr dasselbe sein würde.

Als ich im Laufe der Zeit lernte, mit PV umzugehen, fand ich heraus, dass diese Erfahrung, wie andere große Lebensereignisse, eine einzigartige Gelegenheit bot, zu wachsen und mehr über mich selbst zu lernen.

Einige ermutigende Worte für Neulinge auf dieser Reise:

1. Sie werden sich besser fühlen, ein bisschen nach dem anderen. Feiern Sie die kleinen Schritte, denn Ihre Gesundheit verbessert sich jeden Tag, jede Woche und jeden Monat.
2. Denken Sie daran, P / P ist nur ein kleiner Teil von dem, wer du bist. Obwohl es momentan sehr groß sein mag, wird es im Laufe der Zeit weniger Aufmerksamkeit erregen.
3. Führen Sie ein Gesundheitstagebuch. Ich fand es sehr hilfreich - vor allem in diesen nebligen Prednisonetagen, als ich mich inmitten von Sätzen verlief - alles gesundheitsrelevante in einem Notizbuch aufzuzeichnen.
Ich schrieb die Details jedes Arztbesuchs auf, die Fragen, an die ich mich erinnern wollte, die Antworten, die ich bekam, Symptome und Gefühle, Medikamentendosen und so weiter. Ich habe jetzt mein Notebook seit drei Jahren und es ist so praktisch, um die Laborarbeit, Knochendichte-Scans und andere Behandlungen, die in regelmäßigen Abständen stattfinden, im Auge zu behalten.
Dinge zu schreiben hält sie auch davon ab, endlos herumzuwirbeln und ist hilfreich, wenn du mit deinem Arzt sprichst.
4. Stress abbauen, so gut du kannst. Auf dem 2012 IPPF-Patiententreffen in San Francisco lernten wir die von Stress freigesetzten Chemikalien kennen, die Autoimmunkrankheiten verschlimmern.
Meine Lieblingsbeschäftigung, überschüssigen Stress loszuwerden, ist Yoga. Ich genieße es auch zu gehen, und wenn ich keine Zeit für beides habe, tun ein paar lange, tiefe Atemzüge Wunder.
5. Zählen Sie auf Ihre Freunde beim IPPF. Es gibt eine Fülle von Hilfe beim IPPF. Sie können sich von einem ausgebildeten Peer Health Coach persönlich beraten lassen, Fragen im Diskussionsforum stellen oder der aktiven E-Mail-Gruppe beitreten.
Online-Ressourcen, Dial-in Town Hall-Treffen mit IPPF Ärzte-Forscher und jährliche Patienten-Konferenzen sind andere Optionen. Ich habe den Fehler gemacht, zu lange zu warten, bevor ich mich an dieser fantastischen Organisation beteiligt habe.
6. Zurück geben. Teilen Sie einen Tipp, der für Sie funktioniert hat, oder geben Sie ein Ohr, um jemandem zu helfen, der neuer als P / P ist. Siehe #5 für Orte, an denen Sie springen können.

Die 175-Gene, von denen festgestellt wurde, dass sie signifikant unterschiedlich zwischen Fällen und Kontrollen exprimiert werden, wurden als Eingabe für die Pathway-Analyse mit der Erfindungsweg-Analyse-Software verwendet. Das Netzwerk, dem der signifikanteste P-Wert und die am höchsten bewerteten funktionellen Wege gegeben wurden, ist gezeigt. Es wurde festgestellt, dass das Netzwerk mit ST18 in Zusammenhang steht (grün markiert). © 2012 Gesellschaft für Investigative Dermatologie

Das jüngste Aufsehen in der Pemphigus- und Pemphigoid-Gemeinschaft stammt von der Veröffentlichung von "Populationsspezifische Assoziation zwischen einer polymorphen Variante in ST18, Kodierung eines Pro-Apoptotischen Moleküls und Pemphigus vulgaris" im Journal of Investigative Dermatology (verfügbar online, März 2012).

Trotz der Tatsache, dass der Pemphigus am häufigsten bei Erwachsenen auftritt, scheint er weitgehend genetisch bedingt zu sein. Tatsächlich läuft die Krankheit manchmal in Familien. Auch die schädlichen Antikörper, die als Hauptursache für die Krankheit in Frage kommen, können bei gesunden Angehörigen von Patienten gefunden werden. Und schließlich ist die Krankheitsprävalenz stark von der Bevölkerung abhängig. Beispielsweise, es ist bis 40 mal häufiger in jüdischen verglichen mit nichtjüdischen Populationen.

Die Abgrenzung der genetischen Grundlagen einer Krankheit kann unbekannte Aspekte ihrer Pathogenese aufdecken, was wiederum auf neue therapeutische Ziele hinweist. Um die genetische Grundlage von Pemphigus vulgaris anzugehen, Dr. Ofer Sarig und Eli Sprecher (Abteilung für Dermatologie, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel) führte eine Zusammenarbeit mit Ibrahim Saleh (Co-Principle Investigator), Detlef Zilliekens, Michael Hertl und Markus M. Nöthen (Deutschland); Dedee Murrell (Australien), Aviv Barzilai, Henri Trau, Reuven Bergman, Ariel Darvasi, Karl Skorecki, Dan Geiger und Saharon Rosset (Israel).

In den letzten zwei Jahren haben sie auf globaler ("genomischer") Ebene die Möglichkeit untersucht, dass spezifische genetische Varianten für den Pemphigus vulgaris prädisponieren können. Sie identifizierten genetische Variationen in einem Gen namens ST18 mit der erhöhten Inzidenz von Pemphigus vulgaris bei jüdischen und ägyptischen Patienten assoziiert. Die Tatsache, dass Patienten deutscher Herkunft nicht den gleichen Trend aufwiesen, deutet darauf hin, dass die ST18-Varianten bevölkerungsspezifisch ein erhöhtes Risiko für die Erkrankung aufweisen. Träger der genetischen Veränderungen haben a 6-Falten erhöhtes Risiko der Entwicklung der Krankheit. Diese genetischen Variationen sind mit einer erhöhten Expression von ST18 in der Haut verbunden. Da bekannt ist, dass ST18 den programmierten Zelltod fördert, kann eine erhöhte Expression dieses Proteins das Hautgewebe anfälliger für die schädlichen Wirkungen der pathogenen Antikörper machen.

Prof. Eli Sprecher ist Direktor der Dermatologie im Tel Aviv Sourasky Medical Center in Israel.

Was begann als Veröffentlichung der Geschichte auf Facebook schnell zu verbreiten P / P E-Mail Diskussionsgruppe wo das Gespräch zu schnelleren Diagnosen, besseren Behandlungen und einer Heilung überging. Dr. Sprecher sagte: "Die größte Belohnung für einen an der Grundlagenforschung beteiligten Arzt wie mich ist das Feedback, das wir von unseren Patienten erhalten. Dies geht viel tiefer als alles andere. "Die P / P-Community ist weiterhin übermütig und konzentriert sich auf die Erforschung dieser Entdeckung und hofft, dass mehr Informationen im Internet verfügbar sind 15. Jahrestagung des IPPF in Boston, Mai 18-20. 2012.

Dieser Schritt auf dem Weg des besseren Verständnisses der Krankheitsanfälligkeit und Pathogenese wirft ein neues Licht auf die genetische Assoziation von Pemphigus vulgaris. Zukünftige Arbeit wird immer noch benötigt, um bessere genetische Werkzeuge zu entwickeln, die das Krankheitsmanagement und gezielte Therapien beeinflussen.

Aber heute sind wir einen Schritt näher als gestern.