Tag-Archiv: Antikörper

Unser Immunsystem ist eine Tötungsmaschine. Es besteht aus verschiedenen Arten von spezialisierten Zellen und Proteinen, die dazu dienen, Eindringlinge und "nicht-selbst" oder mutierte "Selbst" -Proteine, wie sie vom Virus stammen, zu zerstören78_RH image_optEs, Bakterien und Krebszellen. Bei den Autoimmunerkrankungen wie den P / P-Erkrankungen ist dieser Mechanismus schiefgelaufen und das Immunsystem greift tatsächlich seine eigenen Zellen an.

Bei P / P-Patienten blockieren Antikörper, die von B-Zellen des Immunsystems erzeugt werden, die Funktion der Desmoglein-Proteine ​​Dsg1 und Dsg3, die für die Bindung von Keratinozyten der Haut und der Schleimhäute wichtig sind. Es ist jedoch nicht bekannt, wie die Rogue-Antikörper erzeugt werden vom Immunsystem, wie sie den Qualitätskontrollmechanismen entkommen, die nur B-Zellen mit Nicht-Selbst-Spezifitäten überleben lassen, und warum P / P-Patienten so selten sind.

Neue Forschungen unter der Leitung von Dr. Aimee Payne in der Abteilung für Dermatologie an der Universität von Pennsylvania (Nature Communications, http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5167/abs/ncomms5167.html) helfen uns dabei verstehen warum.

In früheren Arbeiten haben Dr. Payne und seine Kollegen Antikörper identifiziert, die Dsg1 und Dsg3 (sogenannte Anti-Dsg1- und Anti-Dsg3-Antikörper) erkennen und auch Bereiche jener Antikörper identifiziert haben, die für die Pathogenität dieser Antikörper wichtig sind Das heißt, ihre Dsg-Ziele bei Pemphigus vulgaris (PV) und Pemphigus foliaceus (PF) zu erkennen und ihre Funktion zu stören. Um diese Arbeit zu erweitern und besser zu verstehen, wie PV-Autoantikörper entstehen, haben Dr. Payne und Kollegen eine ähnliche Analyse von PV-Patienten durchgeführt.

PV-Patienten können sich entweder als mukosadominant präsentieren, wo nur die Schleimhäute betroffen sind, oder als mukokutan, was sowohl die Schleimhäute als auch die Haut betrifft. Fast alle mukosadominierten PV-Patienten haben Anti-Dsg3-Autoantikörper, während die mukokutanen Patienten Anti-Dsg3-Autoantikörper sowie Anti-Dsg1-Autoantikörper aufweisen. Da angenommen wird, dass Dsg1 und Dsg3 die Funktion des jeweils anderen kompensieren können, kann das Vorhandensein von funktionellem Dsg1 in der Haut in Gegenwart von Anti-Dsg3-Autoantikörpern erklären, warum schleimhaut-dominante Patienten keine Hautläsionen aufweisen.

Die Autoren isolierten zuerst das vollständige Antikörperrepertoire von vier verschiedenen unbehandelten PV-Patienten, alle mit mukokutaner Erkrankung. Sie isolierten und charakterisierten diese in einem mehrstufigen Prozess, der es ihnen schließlich ermöglichte, die Aminosäurezusammensetzungen (durch Klonieren und DNA-Sequenzierungsverfahren) der PV-Antikörper des Patienten zu bestimmen. Dies führte zu der Zuordnung von sechs einzigartigen Antikörpern von Patient 1 und fünf zusätzlichen einzigartigen Antikörpern von den drei anderen PV-Patienten.

Insgesamt identifizierten die Sequenzierungsbemühungen 21 einzigartige schwere Ketten unter den vier Patienten.

Alle 11-Antikörper konnten an Dsg3 binden, und dies wurde über eine Domäne (genannt EC1) in Dsg3 vermittelt, die für ihre adhäsiven Wechselwirkungen bekannt ist, was darauf hindeutet, dass die Bindung von Anti-Dsg3-Autoantikörpern an Dsg3 zu einer direkten Blockade der Dsg3-Funktion in Keratinozyten führt (und nachfolgende Hautblasen).

Seltsamerweise konnten nicht alle Antikörper, die die Autoren identifizierten, dass gebundenes Dsg3 Blasen verursachen, wenn es zu menschlichen Hautgewebeproben hinzugefügt wurde; die VH1-46-enthaltenden Antikörper taten dies. Sie stellten fest, dass diese Unterschiede in den funktionellen Wirkungen auf die Unfähigkeit der nicht-pathogenen Antikörper zur Bindung an die funktionellen Domänen von Dsg3 zurückzuführen waren.

Noch seltsamer fanden die Autoren, dass alle vier Patienten mindestens einen PV-Antikörper besaßen, der aus einer identischen variablen Region mit der Bezeichnung VH1-46 bestand. Sie fanden auch sehr wenig Veränderung in der VH1-46-Aminosäuresequenz in den Patientenantikörpern im Vergleich zu der bekannten Sequenz von VH1-46, die auch bei nicht betroffenen Patienten existiert (betrachtet als die "Wildtyp" - oder Keimbahnsequenz).

Wie von den Autoren angemerkt, ist dies ein Muster, das typisch für eine somatisch mutierte Antikörpersequenz ist, was bedeutet, dass sehr wenige Veränderungen während der Entwicklung der B-Zellen erzeugt wurden (jede mit ihrem eigenen einzelnen Antikörper, den sie herstellt, siehe Figur).

Sie führten einige zusätzliche Experimente durch, um die Fähigkeit dieser Aminosäureänderungen zu bestimmen, die Bindung an Dsg3 zu beeinflussen. Sie folgern, dass VH1-46-Autoantikörper in PV während der B-Zell-Entwicklung erzeugt werden und sehr wenig Mutation benötigen, um pathogen zu werden. Dies legt nahe, dass sie früh während der Entwicklung der Krankheit auftreten und ihre Prävalenz bei allen hier getesteten Patienten erklären.

Diese Autoantikörper sind möglicherweise später nicht die häufigsten (während einer ausgewachsenen Krankheit), aber sie können einen Hinweis darauf geben, warum und wie der Pemphigus entsteht. Die Fähigkeit dieser Autoantikörper, während der Entwicklung von B-Zellen der Qualitätskontrollmaschinerie zu entkommen, ist wahrscheinlich auf die geringen Mengen an verfügbarem Dsg3-Antigen zurückzuführen, die diese Antikörper als "Selbst" -Antikörper und daher als die Fähigkeit der Maschinerie zur Markierung der Zellen und ihre bösartigen Autoantikörper für die Zerstörung.

Diese Daten veranlassten die Autoren zu spekulieren, dass die fünf pathogenen (krankheitserregenden) VH1-46-Anti-Dsg3-mAk, die sie in dieser Studie identifiziert haben, zu den frühesten Autoantikörpern gehören, die bei PV-Patienten nur durch ihre einfache Bildung entstehen aus Keimbahnsequenzen. Sie definieren auch einen Mechanismus dafür, wie diese Autoantikörper hergestellt werden und vor allem, wie sie von der Qualitätskontrollmaschinerie übersehen werden - alle Ereignisse mit geringer Wahrscheinlichkeit, die wahrscheinlich für die Seltenheit von PV verantwortlich sind.

Will Zrnchik, IPPF CEO, zusammen mit Ex-Vorstandsmitglied Dr. Sahana Vyas, startete das Wochenende am späten Freitagnachmittag. Will gab einen Überblick über das kommende Wochenende und betonte die Wichtigkeit der Beteiligung der Gemeinschaft am IPPF. Freiwilligenarbeit, Fundraising und Teilnahme an Programmen sind alle Möglichkeiten, wie jeder Unterstützung zeigen kann.

Dr. Animesh Sinha (Universität von Buffalo) begann mit seiner Sitzung über Pemphigus. Er diskutierte die klinischen Merkmale der Krankheit und wie die spezifischen Antikörper, die den Klebstoff in den Hautzellen angreifen, gebildet werden und wie es aussieht, wenn die Zellen unter dem Mikroskop entklebt werden. Dr. Sinha sprach über die genetischen Marker für Pemphigus und darüber, wie die Inzidenz häufiger in bestimmten Gruppen von Menschen gesehen wird als in anderen. Er gab neu diagnostizierten Patienten ein wirklich gutes Bild davon, wie es aussieht, mit der Krankheit zu leben. Abschließend ermutigte Dr. Sinha Patienten und deren Angehörige, Blut zu spenden, um seine Forschung zu den Ursachen des Pemphigus voranzutreiben und bessere Behandlungen zu entwickeln.

Dr. Amit Shah (Universität von Buffalo) präsentierte auf dem IPPF-Register und was die Daten uns sagen. Pemphigus und Pemphigoid sind seltene Krankheiten, so dass ein Register hilft, ein besseres Verständnis der Krankheiten auf der ganzen Welt zu fördern. Ein primäres Ziel der Studie ist die Untersuchung verschiedener Merkmale von eingeschlossenen Patienten. Die Registrierung zeigt Geschlechtsprävalenz, Durchschnittsalter und rassische / genetische Ausfälle. Die Registrierungsdaten sagen uns mehr Frauen diagnostiziert, und das Durchschnittsalter des Beginns ist 40-60 Jahren. Die Daten weisen darauf hin, dass Frauen häufiger eine Schleimhautaktivität haben als Männer, während Männer anfälliger für Hautläsionen sind. Diese Ergebnisse werden Forschern und Ärzten helfen, ihr Wissen über die Krankheit zu erweitern.

Dr. Razzaque Ahmed (Boston Blistering Disease Clinic) rundete den Abend mit einem Überblick über Pemphigoid ab. Er erklärte, wie sich das Pemphigoid von dem Pemphigus durch Lage und Aussehen der Blasen unterschied. Er sagte, Schleimhautpemphigoid (MMP) und Narbenpemphigoid (CP) betreffen typischerweise Personen mittleren Alters (und älter). Er erklärte die Unterschiede zwischen bullösem Pemphigoid (BP) und MMP, die mit okularem MMP sprechen, die Trachea kann ebenfalls betroffen sein. Dr. Ahmed betonte, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung unerlässlich ist, insbesondere bei MMP (Individuen können ihre Sehkraft oder ihre Atmungsfähigkeit aufgrund von Narben verlieren).

Sahana und Will eröffneten die Sitzung am Samstag mit einer herzlichen Begrüßung, gefolgt von Dr. Badri Rengarajan, dem Präsidenten des IPPF. Badri begann mit der Bedeutung der IPPF für Menschen mit P / P - neu diagnostiziert, in einem Flare, in Remission, und überall dazwischen. Er erzählte dem Publikum, dass die Foundation ihre gesamten Ressourcen für Patienten, Pflegepersonal, Familienmitglieder und medizinische Fachkräfte kostenlos zur Verfügung stellt. Angesichts dessen ist es ebenso wichtig, dass die Stiftung auch in den nächsten Jahren anderen hilft. Badri erwähnte vier Wege, wie die Stiftung Patienten hilft: Verbesserung der Lebensqualität; Reduzierung der Diagnosezeit; Flares verstehen und bewältigen; und Unterstützung neuer diagnostischer Methoden und Forschung. Sie haben das Publikum gebeten, sich an die Stiftung zu wenden, wenn sie Hilfe brauchen und die Stiftung dabei unterstützen, unsere Dienstleistungen zu erweitern.

Dr. Sergei Grando (Universität von Kalifornien - Irvine) diskutierte Prednison (wie Kortikosteroide allgemein bekannt sind) und wie Steroide funktionieren. Er erwähnte Nebenwirkungen von Steroiden und Auswirkungen auf Patienten. Er schlug vor, dass der Behandlungsprozess eine Teamleistung sein sollte. Dr. Grando sprach auch über adjuvante Medikamente (um Steroid-Dosen zu reduzieren) und die Verwendung von IVIg und eine Immunsuppressiva zur Verringerung der Krankheitsaktivität.

Dr. Razzaque Ahmed kehrte auf die Bühne zurück, um über Nebenwirkungen der Behandlung zu sprechen. Er kommentierte, wie extreme Fälle von P / P in Verbrennungsanlagen enden können - keine angemessene Behandlung. Dr. Ahmed schlug vor, den behandelnden Ärzten eines Patienten mitzuteilen, welche Medikamente eingenommen werden, so dass die Behandlung für zusätzliche Probleme sorgfältig koordiniert wird. Er sprach über Prednison-Nebenwirkungen und die Wichtigkeit, sie im Auge zu behalten, um sie mit Ihrem Arzt zu teilen. Er diskutierte Nebenwirkungen von Immunsuppressiva (wie Imuran®, CellCept® und Cytoxan® und ihre Verbindung zu Krebs), IVIG, Rituxan® und anderen Behandlungen. Am Ende betonte Dr. Ahmed die offene Kommunikation mit allen Ärzten eines Patienten, um die bestmögliche Versorgung sicherzustellen.

Wussten Sie, dass 13 Millionen Liter Plasma pro Jahr gesammelt werden und die Antikörper, die aus diesem Plasma gewonnen werden, das sind, was IVIG ausmacht? Dr. Michael Rigas (KabaFusion) erklärte dies und mehr in seinem Vortrag. Er erzählte dem Publikum, wie die Droge hergestellt wird, woher sie kommt und warum sie kostet, was sie tut. Dr. Rigas erklärte dann, wie es einem Patienten verabreicht wird und welche Patienten nach der Infusion erwarten sollten. Er sagte IVIG als eine P / P-Behandlung ist nicht von der FDA der Vereinigten Staaten genehmigt. Er schloss mit der Aussage, dass es viele Faktoren gibt, die in Betracht gezogen werden müssen, bevor ein Patient IVIG erhält und mit seinem Arzt spricht, wenn Sie Fragen haben.

Dr. Grant Anhalt (Johns Hopkins University) präsentierte die Physiologie von PV. Er erklärte, wie und warum sich die Zellen voneinander lösen. Er sagte, viele derzeit verschriebene entzündungshemmende Medikamente tun nichts, um die Produktion von Antikörpern zu hemmen. Er gab eine Zusammenfassung von Imuran®, CellCept®, IVIG und Rituximab und wie sie auf P / P arbeiten. Er hat herausgefunden, dass Rituximab sehr erfolgreich in der Behandlung von PV ohne die Nebenwirkungen ist, die häufig in Krebsmedikamenten gefunden werden. Dr. Anhalt beschrieb, wie Rituximab reifende B-Zellen für 6-9-Monate zerstört und wie Ergebnisse mehrerer Studien den Erfolg von Rituximab in frühen Stadien der PV zeigten.

Victoria Carlan (IPPF-Vorstandsmitglied und Gründerin der kanadischen Pemphigus & Pemphigoid Foundation) sprach über persönliche Unterstützungsnetzwerke. Sie eröffnete mit ihrer persönlichen PV-Reise die Bedeutung ihres Unterstützungsnetzwerkes und wie sie es nutzte um erfolgreich mit P / P zu leben. Dies ermöglichte ihr, Antworten zu finden und Ermutigung zu finden. Sie erklärte, wie Unterstützungsnetzwerke körperliche, mentale und emotionale Stärken aufbauen können.

Die IPPF-Awareness-Programm-Managerin Kate Frantz sprach über die Awareness-Kampagne des IPPF. Der Aufbau von Bewusstsein in der medizinischen Gemeinschaft ist wichtig, um die diagnostische Zeit für Patienten zu reduzieren. Sie sagte, wir können alle mit Bewusstsein auf unsere Weise helfen. Ein Weg wird zum Awareness Ambassador in Ihrer Gemeinde. Bewusstseinsbotschafter werden in ihre Gemeinschaft gehen, um P / P-Bewusstsein zu verbreiten. Andere schreiben in Zeitungen, sprechen auf professionellen Treffen und engagieren andere in Ihrer Gemeinde. Sie betonte, wie wichtig es sei, durch soziale Medien Bewusstsein zu verbreiten, um eine "Marke" zu schaffen, die andere mit dem IPPF und dem P / P in Verbindung bringen können.

Eine der IPBF Awareness Campaigns, Rebecca Strong, diskutierte zusätzliche Wege, um Bewusstsein zu verbreiten. Die Menschen können an ihre Vertreter auf Bundes-, Landes- und lokaler Ebene schreiben und sie ermutigen, sich an der Verbesserung Ihrer Gesundheit und der Unterstützung von Gesetzen zu beteiligen, von denen wir alle profitieren. Sei dein eigener Fürsprecher und frage diejenigen, die du kennst, die dir vielleicht helfen könnten. Da ist wirklich die Wahrheit der Macht des Einen.

Dr. Firdaus Dhabhar (Stanford University) präsentierte über Stress und Autoimmunität. Dr. Dhabhar diskutierte die biologischen Reaktionen, die bei Stress auftreten, sind nicht immer negativ, können aber positiv sein. Kurzfristige, akute Belastungen (wie Operationen, Impfungen usw.) können die positive Immunantwort verstärken. Chronische, langfristige Belastungen haben jedoch negative Auswirkungen auf den Körper. Bei langfristiger Belastung besteht das Ziel darin, ihre Auswirkungen durch bessere Schlaf-, Ernährungs-, Bewegungs-, Beruhigungs- oder andere Aktivitäten zu minimieren.

Am Sonntag standen die Patienten im Mittelpunkt einer Patienten-Podiumsdiskussion. Zu unseren Podiumsteilnehmern gehörten IPPF Senior Peer Health Coach Marc Yale (MMP / OCP), Becky Strong (PV), Peer Health Coach Mei Ling Moore (PV), IPPF-Vorstandsmitglied Rebecca Oling (PV) und Janet Segall (PV). Die Fragen umfassten persönliche Best Practices, Umgang mit Nebenwirkungen und Produktempfehlungen.

Dieses erfolgreiche Segment wurde im Mai 90 mit einer 2014-Minutentelefonkonferenz fortgesetzt, bei der sich über 80-Teilnehmer zu einem bestimmten Zeitpunkt bei 40-Mitarbeitern anmeldeten.

Im Anschluss an das Patientenforum veranstaltete das IPPF mehrere Workshops. Diese kleineren, fokussierten Sitzungen behandelten Themen wie verschiedene Stressreduktionsmethoden, Ernährung und Ernährung, Mundpflege, Augenprobleme, IVIG und Erstattungsfragen. Es gab auch eine erfolgreiche Fokusgruppe, die sich auf die Awareness Campaign konzentrierte.

Sobald die Workshops abgeschlossen waren, versammelten sich die Teilnehmer im Hauptraum für ein Q & A mit einigen der Sprecher des Wochenendes. Fragen wurden gestellt, diskutiert und von Experten unterschiedlicher Fachrichtungen beantwortet.

Will und Badri erinnerten alle daran, dass wir alle daran beteiligt sein können sicherzustellen, dass neu diagnostizierte Patienten die Hilfe bekommen, die sie brauchen, indem sie an IPPF-Programmen teilnehmen und für unsere Sache spenden. Und während seiner Schlussbemerkung verkündete Will, dass die 2015-Patientenkonferenz in New York stattfinden wird, und die Informationen fließen so wie sie verfügbar sind.

Hintergrund: Pemphigus vulgaris (PV) und Pemphigus foliaceus (PF) sind potentiell tödliche Blasenerkrankungen, die durch Autoantikörper gegen Desmoglein-Adhäsionsproteine ​​verursacht werden. Frühere Studien haben eine IgG4> IgG1 Vorherrschaft von Anti-Desmoglein-Antikörpern bei Pemphigus gezeigt; es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, um die Gesamt-Serum-IgG4-Spiegel bei Pemphigus zu untersuchen. IgG4 wird durch chronische Antigenstimulation induziert, die bei persistierender Blasenbildung der Haut auftreten und möglicherweise das Gesamtserum IgG4 im Vergleich zu anderen IgG-Subklassen bei Pemphiguspatienten erhöhen kann. Ziele: Das primäre Ziel der Studie war die Quantifizierung von Gesamt- und Desmoglein-spezifischen IgG-Subklassen bei Pemphiguspatienten. Methoden: IgG-Subklassen und Desmoglein-spezifisches IgG1 und IgG4 wurden in PV-, PF- und altersgematchten Normalseren unter Verwendung eines Subklassen-ELISA quantifiziert. Die Wirksamkeit der IgG4-Verarmung bei der Blockierung der PV-IgG-Pathogenität wurde unter Verwendung eines Keratinozytendissoziationstests bestimmt. Ergebnisse: Desmoglein-spezifische Antikörper umfassten einen Median von 7.1% und 4.2% von Gesamt-IgG4 bei PV- und PF-Patienten, mit 8-facher und 4-facher Anreicherung in IgG4 gegen IgG1. Das Gesamtserum IgG4, aber keine anderen IgG-Subklassen, war bei PV- und PF-Patienten im Vergleich zu altersangepassten Kontrollen angereichert (p = 0.004 bzw. p = 0.005). IgG4-Depletion von PV-Seren reduzierte die Pathogenität in einem Keratinocyten-Dissoziationstest und zeigte, dass affinitätsgereinigtes IgG4 pathogener ist als andere Serum-IgG-Fraktionen. Schlussfolgerungen: Desmoglein-spezifische Autoantikörper sind in IgG4 signifikant angereichert, was die Anreicherung des Gesamtserum-IgG4 bei einigen Pemphigus-Patienten erklären könnte. Indem IgG4-gezielte Therapien eher auf Autoimmun- als auf nützliche Immunantikörper abzielen, können sie sicherere Behandlungsoptionen für Pemphigus bieten.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22803659?dopt=Abstract

Hintergrund: Pemphigus vulgaris (PV) und Pemphigus foliaceus (PF) sind potentiell tödliche Blasenerkrankungen, die durch Autoantikörper verursacht werden, die gegen Desmoglein-Adhäsionsproteine ​​gerichtet sind. Frühere Studien haben eine IgG4> IgG1 Vorherrschaft von Anti-Desmoglein-Antikörpern bei Pemphigus gezeigt; es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, um die Gesamt-Serum-IgG4-Spiegel bei Pemphigus zu untersuchen. IgG4 wird durch chronische Antigenstimulation induziert, die bei persistierender Blasenbildung der Haut auftreten und möglicherweise das Gesamtserum IgG4 im Vergleich zu anderen IgG-Subklassen bei Pemphiguspatienten erhöhen kann.

Ziele: Das primäre Ziel der Studie war die Quantifizierung von Gesamt- und Desmoglein-spezifischen IgG-Subklassen bei Pemphiguspatienten.

Methoden: IgG-Subklassen und Desmoglein-spezifisches IgG1 und IgG4 wurden in PV-, PF- und altersgleichen normalen Seren unter Verwendung eines Unterklassen-ELISA quantifiziert. Die Wirksamkeit der IgG4-Verarmung bei der Blockierung der PV-IgG-Pathogenität wurde unter Verwendung eines Keratinozytendissoziationstests bestimmt.

Ergebnisse: Desmoglein-spezifische Antikörper umfassten einen Median von 7.1% und 4.2% des Gesamt-IgG4 bei PV- und PF-Patienten, mit 8-facher und 4-facher Anreicherung in IgG4 gegenüber IgG1. Das Gesamtserum IgG4, aber keine anderen IgG-Unterklassen, war bei PV- und PF-Patienten im Vergleich zu altersangepassten Kontrollen angereichert (p = 0.004 bzw. p = 0.005). IgG4-Depletion von PV-Seren reduzierte die Pathogenität in einem Keratinocyten-Dissoziationstest und zeigte, dass affinitätsgereinigtes IgG4 pathogener ist als andere Serum-IgG-Fraktionen.

Schlussfolgerungen: Desmoglein-spezifische Autoantikörper sind in IgG4 signifikant angereichert, was die Anreicherung des Gesamtserum-IgG4 bei einigen Pemphiguspatienten erklären könnte. Indem IgG4-gezielte Therapien eher auf Autoimmun- als auf nützliche Immunantikörper abzielen, können sie sicherere Behandlungsoptionen für Pemphigus bieten.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2012.11144.x/abstract